Anders Alvestrand:Grundämnet som reformerade psykiatrin

Inget har gjort så mycket för människor som lider av bipolär sjukdom som litium. En ny bok beskriver den fascinerande historien om läkaren som av en slump gjorde den banbrytande upptäckten av ämnets medicinska effekter.

Anders Alvestrand





Grundämnet som reformerade psykiatrin



Årets Nobelpris i fysik belönar forskare som utvecklat litiumjonbatteriet, som vi använder i allt från ficklampor till bärbara datorer och elbilar, och som kan ge oss en “laddningsbar värld”, där sol- och vindenergi som lagras i batterier kan minska behovet av fossil energi. Årligen åtgår något tiotusental ton litium för batteritillverkning. Samtidigt utnyttjas en oändligt mycket mindre mängd litium för ett annat ändamål som i lika hög grad förtjänar att prisas, för i år är det 70 år sedan som den australiensiske läkaren John Cade visade att litium, givet som läkemedel, medförde dramatisk förbättring hos patienter med manodepressiv sjukdom, den vi idag kallar bipolär sjukdom.


Hans artikel ”Lithium salts in the treatment of psychotric exitement” inledde en ny epok i behandlingen av psykisk sjukdom och det är ingen överdrift att påstå att litium påverkat folkhälsan på samma sätt som antibiotika och insulin. Förutom att lindra psykiskt lidande medför behandling med litium väldiga samhällsekonomiska vinster. I Europa behandlas över 50 procent av patienter med bipolär sjukdom med litium, men i USA en västenligt mindre andel. Litium är ett grundämne som 1817 upptäcktes av svensken Johan August Arfwedson i mineralet pergamit från Utö järnmalmsgruva. Som grundämne är det inte patenterbart och därför ointressant för läkemedelsindustrin, och framför allt i USA trängs det undan av aggressiv marknadsföring av andra läkemedel. Ändå beräknas behandling med litium enbart i USA medföra en årlig samhällsekonomisk besparing på 8 miljarder dollar, motsvarande svindlande 80 miljarder kronor.


Bipolär sjukdom, som är känd sedan antiken och över hela världen, drabbar omkring 1 procent av den allmänna befolkningen.


I sin nyutgivna bok ”Lithium. A doctor, a drug and a breakthrough” (Liveright Publishing Corporation) berättar den amerikanske psykiatern Walter A Brown initierat och medryckande om bipolär sjukdom och om Cades upptäckt att litiumkarbonat – ett salt av den lätta, silvriga metallen litium – dramatiskt kan minska frekvensen och svårighetsgraden av återkommande episoder av mani och depression och vidare om hur Cades initiala observationer har bekräftats i kontrollerade studier.


Bipolär sjukdom, som är känd sedan antiken och över hela världen drabbar omkring 1 procent av den allmänna befolkningen, karaktäriseras av allvarliga sinnessvängningar, men graden av mani och depression liksom svängningarnas frekvens varierar från individ till individ. Ett kusligt faktum är att omkring 20 procent av obehandlade patienter begår självmord, speciellt under den depressiva fasen. Sjukdomsmekanismerna är helt okända. Däremot visar tvillingstudier klart att det finns en genetisk bakgrund. Konkordansen, det vill säga sannolikheten att om en tvilling har sjukdomen den andra också har den, är för enäggstvillingar (som har samma genuppsättning) 60 procent men för tvåäggstvillingar (som genetiskt inte är mer lika än två “vanliga” syskon) omkring 10 procent, vilket visar betydelsen av ärftligheten, medan uppväxtmiljön spelar en mycket liten roll. Biologiska släktingar till en patient med bipolär sjukdom har en mer än 10 gånger högre risk att utveckla sjukdomen än individer i den allmänna befolkningen.


Under andra världskriget tvingades John Cade, som krigsfånge och läkare med utbildning i psykiatri, att ansvara för den psykiatriska vården av medfångar i ett japanskt fångläger. Han observerade att många av krigsfångarna var stressade och med tiden blev deprimerade men hos ett fåtal såg han symtom som vid bipolär sjukdom, och han menade att någonting annat än den förfärliga tillvaron i fånglägret måste orsaka deras symtom. När han efter krigsslutet arbetade som psykiater på en klinik utanför Melbourne beslöt han sig för att leta efter biologiska orsaker till olika psykiatriska symtom.


När han injicerade lösningen märkte han att marsvinen blev påfallande lugna.


Cade funderade på om något ämne som normalt förekommer i kroppen kunde orsaka svängningarna i sinnesstämning. Han hade ingen aning om vad det kunde vara för substans, men han måste börja någonstans, och han gissade att det kunde vara ett ämne som normalt utsöndras med urinen. Han började med den grövsta tänkbara biologiska testmetoden och samlade urin från patienter med olika psykiatriska symtom och från friska individer och injicerade helt enkelt urin in i bukhålan på marsvin och noterade vilken mängd som krävdes för att ta livet av djuren. Avsaknad av forskningsresurser hindrade honom inte: marsvinen bodde i hans trädgård och var samtidigt hans barns keldjur, och urinen förvarades i familjens kylskåp.


Cade observerade tidigt att marsvin som injicerades med urin från patienter med bipolär sjukdom dog snabbare än de som fick urin från med schizofrena patienter eller friska individer. Han gick vidare med att injicera olika ämnen som normalt utsöndras med urinen. För att testa effekten av urinsyra tillsatte han litiumkarbonat, ett salt av litium, för att få urinsyran i lösning. När han injicerade lösningen märkte han att marsvinen blev påfallande lugna; de kunde ligga på rygg och titta på honom istället för att springa omkring. Var det litium som gjorde marsvinen lugna? Skulle litium rent av kunna ges som lugnande medel till patient med mani?

Patienter med omväxlande maniska och depressiva symtom har under århundradena utsatts för otaliga behandlingar som alla varit verkningslösa. Under ett par årtionden i mitten av 1900-talet genomgick många patienter med svår depression så kallad lobotomi, ett neurokirurgiskt ingrepp där nervbanor från pannloben till regioner med centra för känslolivet skars av. Vissa patienter förbättrades, men ingreppet var förenat med hög dödlighet och många patienter drabbades av personlighetsförändringar och känslostörningar. Metoden övergavs helt i slutet av 1950-talet och hör nu hemma i medicinens mörka historia. Vissa patienter med olika psykiatriska sjukdomar kan, via oklara mekanismer, förbättras efter krampanfall. Elbehandling (ECT, elektroconvulsive therapy) var den enda behandlingsmetod som fanns till hands när Cade gjorde sina försök, och den används fortfarande. Under narkos framkallas på kontrollerat sätt ett kortvarigt epileptiskt anfall med kramper, och behandlingen kan leda till förbättring hos patienter med djup depression men måste oftast upprepas.

Det finns inga pengar för läkemedelsbolagen att tjäna på ett läkemedel som inte går att patentera


Cade vågade inte gå direkt från försök på marsvin till att behandla patienter och valde att först göra försök på “det bästa försöksdjuret – sig själv”. Efter att under två veckor ha tagit varierande doser av litium utan några uppenbara obehag behandlade han 10 patienter med invalidiserande mani. Alla förbättrades snabbt och dramatiskt och kunde skrivas ut från det psykiatriska sjukhuset, och Cade rapporterade 1949 resultaten i The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 

En av patienterna fick senare svåra magsmärtor och behandlingen avbröts. Då hans mani återkom fick han på nytt litium men blev apatisk och avled, enligt Cade som en följd av “förgiftning av litiumsalt, givet som medicinsk behandling”. Samtidigt rapporterades från USA flera fall av akut förgiftning av litiumsalt som av patienter med högt blodtryck använts som smakersättare för bordssalt (NaCl). Cade slutade ge litium som behandling och avbröt sina kliniska studier. Hans rapport väckte ringa uppmärksamhet och han trodde själv inte att “en upptäckt som en okänd psykiater utan forskarutbildning gjort på ett litet sjukhus med primitiv teknik och utan tillgång till utrustning skulle väcka något intresse”. Kanske hade han fått rätt och kanske hade historien slutat där om inte den unge danske psykiatern Mogens Schou tagit vid.

Schou var verksam i Århus i Danmark och fick i uppgift av sin chef, som hade läst Cades artikel, att behandla ett antal patienter på samma sätt som Cade. Han gjorde mer än så. Schou genomförde den första kontrollerade studien där patienter i perioder omväxlande behandlades med litium eller placebo och bekräftade 1954 effekten av litium vid mani. Han ledde senare i Århus en lång rad behandlingsstudier som sträckte sig över årtionden och kom att befästa behandling med litium som en säker och effektiv behandling och, inte minst, att litium dramatiskt kan minska risken för återfall vid bipolär sjukdom. Senare har stora systematiska studier visat att behandling med litium medför 80–90 procent minskad risk för självmord hos patienter med bipolär sjukdom. 

Men litium är förenat med vissa problem. Som alla verksamma läkemedel kan det ge biverkningar, som dock kan elimineras eller minimeras med noggrann uppföljning och det finns inte minsta tvekan om att nyttan med litium klart överstiger risken för biverkningar. Ett annat ”problem” är att litium är för billigt. Det finns inga pengar för läkemedelsbolagen att tjäna på ett läkemedel som inte går att patentera, och litium får ”på egen hand” stå emot marknadsföring för andra läkemedel med sämre effekt.


Cade beskrev sig själv som “en entusiastisk amatör, full av nyfikenhet, med … otillräckliga kunskaper och bedrövlig teknik”

Cades upptäckt har beskrivits som ett exempel på så kallad serendipity: någon söker efter något och hittar något helt annat – och förstår att det är värdefullt. Det fanns ingen logisk koppling mellan hans ursprungliga idé om att ett ämne i urinen från patienter med manodepressiv sjukdom skulle kunna ge symtom hos marsvin, och hans behandlingsförsök med litium. Men han fann en verksam behandling vid bipolär sjukdom och öppnade dörren till den moderna psykofarmakologin.

Det är värt att tänka på att Cade idag, utan en genomtänkt forskningsplan, varken skulle ha fått några forskningsanslag eller etikgodkännande för djur- och patientförsök. Och rapporten, som redogjorde för hans egna subjektiva observationer på enbart tio patienter och saknade statistiska beräkningar, hade inte accepterats för publicering i någon seriös vetenskaplig tidskrift. Men Cade beskrev sig själv som “en entusiastisk amatör, full av nyfikenhet, med … otillräckliga kunskaper och bedrövlig teknik”, och han tillade att “också en liten pojke som efter skolan fiskar i en liten grumlig damm med en käpp, ett snöre och en böjd nål kan ibland få napp”.