klinik och vetenskap

Läs mer Medicinsk kommentar sidan 846

 

 

 

Artikel sidan 858

 

klinisk översikt

 

Fullständig referenslista och

 

 

engelsk sammanfattning

 

 

http://ltarkiv.lakartidningen.se

 

 

 


D-vitaminbrist

»… inte bara skelettsjukdomar som osteoporos


 

 

 


 

 

 

utan även maligniteter, autoimmuna, inflamma-


kanske vanligare

toriska och metabola sjukdomar samt infektio-


ner och neuropsykiatriska tillstånd.«


än vi trott

 

Att i klinisk rutin upptäcka och behandla D-vitaminbrist


Källor för D-vitamin

 


 

 

 

skulle kunna ha oanade folkhälsoeffekter.


Prevention och behandling skulle

D-vitamin kan ses både som vitamin och som hormonprekur-


sor, eftersom vissa av D-vitaminets metaboliter är aktiva i ett


kunna ge oanade folkhälsoeffekter

»D-vitaminendokrint system«. Vi producerar själva D-vitamin


i huden när den exponeras för ultraviolett ljus (B-fraktionen av


 

 

 


 

 

 

UV-ljus) (Figur 1). Vi kan även ta upp D-vitamin från kosten.


 

 

 

Detta dubbla tillgodoseende är unikt bland mikronutrienter.


 

 

 


MATS HUMBLE, överläkare, akut-

tetssjukhuset MAS,

Eftersom UVB filtreras bort i atmosfären när solen står lågt,


kan vi på våra breddgrader bara bilda D-vitamin några timmar


psykiatriska kliniken, Universi-

Malmö mats.humble@skane.se


 

 

 

runt lunchtid under sommarhalvåret, vid midsommartid möj-


 

 

 

ligen något mer. Ju större exponerad hudyta, desto mer D-vita-


I SBUs rapport om depressionsbehandling refereras en liten

minsyntes. Dock uppstår ett jämviktsläge efter cirka en halv-


studie där en hög engångsdos av D-vitamin gav bättre effekt än

timme, varefter ingen ytterligare nettoproduktion sker. D-vita-


tre veckors ljusbehandling vid årstidsrelaterad depression [1].

mintillgången påverkas alltså av klädstil och solningsvanor [6-9].


Fyndet uppfattas av många som oväntat och är, trots studiens

 

Förmågan att bilda D-vitamin avtar med åldern, varför de äld-


begränsningar, anmärkningsvärt. Aktuell forskning kring D-vi-

re i befolkningen särskilt utsatta för D-vitaminbrist [10-11].


taminets fysiologi och epidemiologiska samband som kan för-

Hudfärg påverkar också synteshastigheten. Om en ljushyad


klara bl a denna effekt kommer här att presenteras. Artikeln ger


inte en systematisk översikt av den omfattande litteraturen

person solar avklädd tills huden börjar rodna av solbränna


utan vill uppmärksamma läkarkåren på en rad forskningslinjer

(15–20 minuter) bildas minst 250 g (= 10 000 IE; 10 g = 400


som tyder på att vi när det gäller folkhälsofrågor borde öka in-

IE) D-vitamin (rekommenderat kostintag är 7,5 g/dag). Mörk-


tresset för vitamin D.

 

 

hyade personer behöver 5–10 gånger längre tid i solen för att


Vitaminbehandling uppfattas i läkarkåren ofta som harmlös

uppnå samma mängd [12]. På tropiska breddgrader är detta ing-


placebo, ibland som riskabelt kvacksalveri, och sannolikt riktas

et problem vid traditionell livsstil, men i modernt storstadsliv


ofta egenbehandling med vitaminer alltför ospecifikt mot mer

motverkas ofta solexponering, t ex genom inomhusvistelse,


eller mindre diffusa symtom. Många vitaminbristtillstånd är

luftföroreningar och heltäckande klädsel. När mörkhyade in-


svåra att fastställa även för läkare, och bristsyndrom som skör-

vandrare från solrika länder hamnar i Skandinavien och fortsät-


bjugg, pellagra och beriberi har blivit så sällsynta att många lä-

ter med sin traditionella (D-vitaminfattiga) kost och dessutom


kare aldrig träffar på dem. Dessutom fokuserar medicinsk rap-

beslöjar sig, blir svår D-vitaminbrist vanlig [13-15]. I muslimska


portering kring vitaminer oftare på risker med t ex A-vitamin

länder är problemet känt bland läkare, som ofta behandlar mus-


eller folsyra än på positiva effekter.

kuloskeletala smärtor hos kvinnor med D-vitamin [16, 17].


Vitamin B12 utgör dock ett exempel på hur tänkandet kring vi-

 

D-vitaminsyntesen varierar således med såväl latitud, årstid,


taminbehandling kan utvecklas i en annan riktning. Vitamin

väderlek, livsstil och ålder som hudfärg.


B12 upptäcktes som botemedel mot perniciös anemi, medan lät-

Globalt sett är den UVB-stödda syntesen överordnad kosten


tare bristtillstånd på den tiden var okända. I takt med forsk-


ningens framsteg har läkarkåren sedan vant sig vid att laborato-

som D-vitaminkälla, medan befolkningen i Europas och Nord-


riemässig verifiering och behandling av mindre uttalad B12-

amerikas solfattiga regioner i högre grad får förlita sig på kost-


brist kan ge effekt mot till synes ospecifika, ofta neuropsykia-

 

 

 


triska, symtom.

 

 

 

 

 


 

 

 

sammanfattat

 


Aktuella forskningsrön tyder på att vi nu på ett liknande sätt

 

 


 

 


måste omvärdera vår syn på D-vitamin [2-6]. Perniciös anemi

 

D-vitamin och dess metaboli-

vanliga cancerformer och dia-


motsvaras här av rakit och osteomalaci, konsekvenser av svår

 

ter utgör ett viktigt endokrint

betes samt kardiovaskulära,


D-vitaminbrist, som idag betraktas som rariteter. (På 1920-ta-

 

system med effekter på genut-

autoimmuna och neuropsyki-


let däremot väckte upptäckten av ett botemedel mot rakit sen-

 

trycksnivå i de flesta vävnader,

atriska sjukdomar. Gränsvär-


sation och förlänade Adolf Windaus Nobelpris i kemi 1928.)

 

inklusive hjärnans neuron.

det för denna effekt ligger


Förbättrade analysmetoder och ökande kunskaper om D-vi-

 

Vårt lands geografiska latitud

högre än gränsen för egentlig


taminets fysiologi och status i olika populationer ger nu stöd för

 

(som begränsar tillgången på

D-vitaminbrist.


att även mindre uttalade bristtillstånd kan öka risken för ohäl-

 

UV-ljus typ B), undvikande av

Utökade förebyggande åtgär-


 

sol och bristfällig kost har bi-

der och behandling av D-vita-


sa. Här gäller det inte bara skelettsjukdomar som osteoporos

 


 

dragit till att D-vitaminbrist/

minbrist/-insufficiens skulle


utan även maligniteter, autoimmuna, inflammatoriska och me-

 


 

-insufficiens är vanlig. Risk-

kunna förbättra folkhälsan; yt-


tabola sjukdomar samt infektioner och neuropsykiatriska till-

 


 

grupper är äldre, mörkhyade

terligare forskning behövs.


stånd. Till stor del rör det sig om epidemiologiska samband där

 


 

och beslöjade.

D-vitaminbehandling försvå-


kausaliteten inte säkert kan avgöras; dock finns ett stort antal

 

D-vitamininsufficiens kan

ras idag bl a av brist på lämp-


klarlagda mekanismer för hur D-vitaminbrist skulle kunna bi-

 

vara en väsentlig riskfaktor för

liga preparat.


dra till dessa åkommor.

 

 

 

 

 


läkartidningen nr 11 2007 volym 104

 

 

853

This HTML is created from PDF at https://www.pdfonline.com/convert-pdf-to-html/

klinik och vetenskap

källor. Genomsnittligt kostintag av D-vitamin i olika europeis- ka länder utgör endast 2,5–4 g/dag. Norge och Island, med hög fiskkonsumtion och fiskleverolja som vanligt kosttillskott, lig- ger dock på minst dubbla nivån [18, 19].

År 1997 fick svenska kvinnor i genomsnitt 4,9 och män 6,2 g/dag från kosten, vilket är bättre än i många andra länder, men särskilt yngre kvinnor ligger lågt [20]. Livsmedelsverket rekom- menderar idag ett intag av 10 g upp till 2 års ålder och över 60 år

och till gravida och ammande kvinnor samt 7,5 g för övriga. Bland kostkällor är fiskleverolja rikast på D-vitamin, men har

tyvärr en riskabelt hög A-vitaminhalt. Andra kostkällor är fet fisk (ål, lax, makrill, sill och sardiner men även gös och abborre), äggula, kantareller (särskilt trattkantareller), D-vitaminberi- kade livsmedel (lättvarianter av olika mejeriprodukter och samtliga margariner) och naturligt feta, sommarproducerade mjölkprodukter [21, 22]. Kantarellerna är de enda väsentliga vegetariska D-vitaminkällorna.

Kostens betydelse på nordliga breddgrader framgår i en stu- die av inuiter på Grönland [23], där de som tillämpade väster- ländsk kost hade mer än 3 gånger högre frekvens D-vitamin- brist än de som fortsatt med sin traditionella kost.

Svenskar solar dock så pass mycket att D-vitaminforskning som bara tar hänsyn till kostintaget missar viktig information.

Animaliskt D-vitamin (inklusive vår egen produktion) utgörs av vitamin D3 (kolekalciferol), medan svamparna bidrar med vitamin D2 (ergokalciferol). Molekylvarianternas aktiva meta- boliter ger liknande effekter i biologiska system [24] men bin- der i olika grad till plasmaproteiner, varför D3 hos människa får längre effektduration och dosmässigt blir 2–10 gånger mer po- tent än vitamin D2 [25, 26].

Fysiologi och mekanismer

En förutsättning för uppfattningen om D-vitaminets utvidgade betydelse har varit kartläggningen av D-vitaminrelaterade en- zymsystem och receptorer i olika vävnader [27, 28].

D-vitamin kan lagras i fettväv och omvandlas i levern till 25- hydroxi-D-vitamin (kalcidiol, kalcifediol, 25-OH-D), vilket se- dan binds till plasmaproteiner; 25-hydroxyleringen kan även ske i hudens keratinocyter [29]. I nästa steg omvandlas 25-OH- D med hjälp av 1a-hydroxylas till 1,25-dihydroxi-D-vitamin (kalcitriol, 1,25(OH)2D), den mest aktiva formen. Man trodde tidigare att denna omvandling skedde endast i njuren, men nu- mera vet man att 1a-hydroxylas finns i en stor del av kroppens vävnader och att lokal omvandling av 25-OH-D till kalcitriol med parakrin eller autokrin reglering sker i bl a tarmmukosa, benvävnad, muskler, neuron, pankreas, prostata och lymfocy- ter.

Kalcitriol inaktiveras av CYP24 och CYP3A4 (olika enzymer i cytokrom P450-familjen). Vissa läkemedel (t ex fenytoin och rifampicin) och betelnötter kan öka kalcitriolkatabolismen och orsaka osteomalaci [30-32]. Kalcitriol är kroppens mest poten- ta steroidhormon, aktivt i pikogramkoncentrationer, och plas- manivån regleras normalt mycket exakt via njuren och para- tyroidea i relation till blodets kalciumnivå. Förrådet av 25-OH- D räcker för syntes av den molärt mycket mindre mängden kal- citriol i serum, utom i de svåraste bristsituationerna. Kalci- triols parakrina/autokrina funktioner i olika vävnader gynnas däremot av högre nivåer av 25-OH-D i serum [5, 27, 33].

Bäst upplysning om D-vitaminstatus ger alltså förrådsfor- men 25-OH-D [2, 3, 6, 28], som nu analyseras på ett ökande an- tal kliniskt kemiska laboratorier. Betydelsen av denna insikt framgår av en studie av årstidsberoende depressioner [34], där man ville undersöka D-vitaminets roll. Man mätte då den akti-

Figur 1. Kvartslampor för hemmabruk fick under mitten av 1900-talet spridning som ett sätt att kompensera vinterhalvårets bristfälliga UV- ljusbestrålning. Författarens hustru syns längst till vänster.

va formen, kalcitriol, fann inga signifikanta skillnader och drog den med stor sannolikhet felaktiga slutsatsen att D-vitamin- brist inte bidrar till vinterdepressioner; därmed fördröjdes kli- nisk testning av D-vitamin mot vinterdepression ett decenni- um.

Som alla steroidhormoner påverkar kalcitriol (och i viss mån även 25-OH-D) en specifik nukleär receptor, vitamin-D-recep- torn (VDR), med genexpressionseffekter på över 200 gener

[35].VDRs utbredning i olika kroppsvävnader överlappar i stor utsträckning den av 1a-hydroxylas. D-vitaminsystemet regle- rar således genom parakrina/autokrina mekanismer en rad funktioner i kroppen utöver omsättning av kalcium och ben- vävnad. Det finns belägg för bl a immunmodulerande, antiin- flammatoriska, celldifferentierande och antiproliferativa ef- fekter, vilka kräver högre kalcitriolkoncentrationer än regle- ringen av kalciumnivån i blodomloppet.

Dessa s k icke-kalcemiska effekter är alltså beroende av en lo- kal omvandling till kalcitriol i den aktuella vävnaden. Om man vill förstärka dessa effekter, medför systemiskt tillfört kalcitriol hög risk för hyperkalcemi. I stället kan man antingen med D-vi- tamin förbättra tillgången på naturligt substrat (25-OH-D) el- ler tillföra syntetiska kalcitriolanaloger där den kalcemiska ef- fekten minskats.

VDR-genen och flera genpolymorfismer har identifierats, och preliminärt har man påvisat kopplingar mellan VDR-poly- morfismer och t ex bentäthet, primär hyperparatyreoidism, muskelstyrka och kroppslängd [28, 36-39]. Cellmembran har andra typer av D-vitaminreceptorer kopplade till s k andra-

budbärarsystem med snabba effekter på t ex pankreas’ -celler, monocyter och kondrocyter, där även metaboliten 24R,25(OH)2D har effekt [40].

D-vitamin och muskuloskeletala systemet

D-vitamins centrala betydelse för kalciumomsättning och ske- lettmineralisering är välkänd [4-6, 11, 41-43] och berörs här i korthet. D-vitamin krävs för kalciumabsorption i tunntarmen, och uttalad brist yttrar sig som rakit (bristande mineralisering av benmatrix under uppväxtåren) och osteomalaci (motsva- rande sjukdom hos vuxna). Nivåer av 25-OH-D korrelerar med bentäthet i en amerikansk populationsstudie och hos finska värnpliktiga män [44, 45].

En av orsakerna till osteoporos hos äldre är sannolikt kro- niskt D-vitaminunderskott. Flera studier visar att benstatus år- ligen försämras under den del av året när D-vitaminnivåerna är som lägst. Det finns ett samband mellan plasmanivåer av 25-

854

läkartidningen nr 11 2007 volym 104

This HTML is created from PDF at https://www.pdfonline.com/convert-pdf-to-html/

klinik och vetenskap

OH-D och parathormon (PTH). När 25-OH-D sjunker, minskar

riskerar att öka total tumörincidens. Mer nyanserad rådgivning

kalciumupptaget i tunntarmen [46], medan PTH stiger och då

behövs [69].

antas bidra till nedbrytning av benvävnad.

Metabola, kardiovaskulära och immunologiska sjukdomar

Flera forskargrupper har använt dessa samband för att av-

gränsa för benhälsan optimala 25-OH-D-nivåer och kommit

Redan på 1980-talet påvisade svenska forskare samband mellan

fram till gränsvärdet 50–80 nmol/l [41, 47, 48], dvs långt ovan

D-vitaminnivåer, insulinresistens och blodtryck [70-72]. Idag

25 nmol/l, gränsen för egentlig D-vitaminbrist. PTH-stegring-

finns starkt stöd för samband mellan D-vitaminunderskott,

en påverkas av ålder, magnesiumtillgång och kalciumintag;

diabetes typ 2, övervikt, hypertoni, hjärtinfarkt och stroke [33,

högre D-vitaminnivåer minskar behovet av kalcium [19, 49, 50].

73-75]. Insulinfrisättning stimuleras av kalcitriol lokalt i -cel-

En metaanalys av D-vitaminbehandling vid osteoporos visar

lerna, och lägre 25-OH-D-nivåer har samband med insulinre-

att 20 g/dag i kombination med kalcium är effektivare än lägre

sistens och HbA1c-förhöjning [33, 72, 76, 77]. Blodtrycksregle-

dosering [42]. Högre dosering har knappast studerats vid osteo-

ringen tycks påverkas via renin–angiotensinsystemet, och 25-

poros, men en kontrollerad studie på friska äldre kvinnor visa-

OH-D-nivåer korrelerar negativt till serumnivåer av både akut-

de att 54 g vitamin D2/dag kunde öka kortikal benmassa i me-

fasprotein (CRP) och matrixmetalloproteaser (som anses in-

takarpalben [51]. Vid manifest osteoporos är bisfosfonater ef-

blandade i inflammatoriska, aterosklerotiska processer) och

fektivare, men framgångsrik behandling förutsätter optimalt

positivt till apolipoprotein A1 [71, 78-81]. Via dessa och andra

D-vitaminstatus, vilket inte alltid är fallet [52].

mekanismer kan D-vitaminunderskott bidra till uppkomsten

Att även artros har samband med D-vitaminbrist antyds av

av metabolt syndrom och ateroskleros.

en långtidsuppföljning av knäartrospatienter i USA, där patien-

Även för diabetes typ 1 finns kopplingar till låga D-vitaminni-

ter med 25-OH-D under 75 nmol/l hade sämre prognos [53].

I frakturprofylaxstudier har man uppmärksammat att D-vi-

våer, troligast via immunologiska mekanismer. Högre dos av D-

vitamin under barnaåren förknippades i en finsk prospektiv po-

tamin tycks påverka själva falltendensen, vilket stöds av en me-

pulationsstudie med 80 procent lägre incidens av diabetes typ 1

taanalys [54]. Det är känt sedan länge att D-vitaminbrist orsa-

[82]. Fyndet stöds av studier från andra länder.

kar myopati med specifik atrofi av de för balansen viktiga

Multipel skleros och reumatoid artrit har gemensamt att de-

typ II-fibrerna och bidrar till åldrandets muskelförlust. Atrofin

kan dock reverseras med tillräcklig dos och duration av D-vita-

ras patientföreningar sedan länge verkat för resor till soligare

min, vilket också förbättrar neuromuskulär koordination. På

länder och att dessa sjukdomar (liksom diabetes typ 1 och in-

molekylärnivå påverkar D-vitamin både kalciumjontransport

flammatoriska tarmsjukdomar) räknas till Th 1-medierade au-

och syntes av bl a aktin och troponin C [55-60].

toimmuna sjukdomar. Högre incidens på solfattiga breddgrader

D-vitamin och cancer

harpåvisats fördessasjukdomar(utomförreumatoidartrit).Ef-

tersom D-vitamin såväl modulerar immunförsvaret på cellulär

Det finns idag omfattande epidemiologiskt stöd för hypotesen

nivå och minskar TNFa-nivåer som motverkar Th 1-medierade

att D-vitamin motverkar uppkomsten av flera vanliga cancer-

autoimmuna förlopp, är det en rimlig hypotes att D-vitaminun-

former (i bröst, tjocktarm, ändtarm, livmoder, äggstockar och

derskott bidrar även till dessa sjukdomar [5, 83-86]. För såväl

prostata samt lymfom) [61]. En korrelation mellan årlig UVB-

multipel skleros som reumatoid artrit finns behandlingsstudier

strålning i olika delar av USA och såväl incidens som mortalitet

med D-vitamin. Den svenska studien av reumatoid artrit [87]

i olika cancersjukdomar visar tydligt detta samband [62]. Star-

var placebokontrollerad, visade klar behandlingseffekt och gav

kast samband uppvisar koloncancer, där en metaanalytisk

föga biverkningsproblem trots mycket hög dosering.

dos–responsstudie kommit fram till att dagligt intag av 25 g el-

Psoriasis behandlas rutinmässigt med D-vitaminderivat lo-

ler serumnivå av 25-OH-D >82 nmol/l minskar risken med 50

kalt; systemisk behandling tycks dock inte ha studerats.

procent [63].

Även immunförsvaret mot infektioner moduleras av D-vita-

Sambandet har visats även i andra länder, nyligen också i Sve-

min, och underskott har föreslagits predisponera för såväl tu-

rige, där Smedby och medarbetare i en fall–kontrollstudie [64]

berkulos som influensa. D-vitamintillägg kan förbättra be-

visat att högre UV-exponering under livet minskar risken för

handlingsresultaten vid tuberkulos [31, 88-91].

non-Hodgkin-lymfom (samma studie visade även skyddande

Det finns också stöd för att D-vitamin skyddar mot tandloss-

effekt mot reumatoid artrit).

ning och gingivit [92, 93].

Kalcitriols antiproliferativa, prodifferentierande och apo-

Betydelse inom psykiatrin

ptosmodulerande effekter är sannolikt av betydelse. Kalcitriol

har visats utöva en cytotoxisk effekt på gliomceller, och i en pi-

NyforskningtyderpåattD-vitaminävenpåverkarhjärnan.Man

lotstudie svarade 3/11 gliom-/astrocytompatienter med full-

har t ex visat att många av hjärnans neuron dels innehåller 1a-

ständig klinisk utläkning på tillägg av D-vitaminanalog till öv-

hydroxylas, som aktiverar D-vitamin till kalcitriol, dels har re-

rig cancerbehandling [65, 66]. När män med spridd prostata-

ceptorer för kalcitriol (VDR), vilket ju är en förutsättning för att

cancer följdes med prostataspecifikt antigen (PSA) under 1 år

hjärnans funktioner skall kunna påverkas [94, 95]. En rad fynd

med tillägg av 50 g D-vitamin/dag eller placebo till sedvanlig

stöder att kalcitriol är viktigt för nervsystemets normala utveck-

behandling, ökade PSA signifikant mindre med tillägg av D-vi-

lingochharneuroprotektivaeffekter[96-98],medpotentiellbe-

tamin [67]. Dessa behandlingsstudier är små, men indikerar att

tydelse för såväl Parkinsons som Alzheimers sjukdom.

D-vitamin går utmärkt att kombinera med vedertagen cancer-

En liten amerikansk studie [1] har visat att vinterdepressio-

behandling.

ner förbättras mer av D-vitamin än av ljusbehandling. Andra

En större interventionsstudie använde tyvärr en D-vitamin-

interventionsstudier [99, 100] har visat att nedstämdhet, trött-

dos som bara marginellt kunde höja 25-OH-D-nivån. Indivi-

het och irritabilitet kan förbättras av D-vitamintillförsel. Os-

derna med lägst initial 25-OH-D-nivå löpte dock 2,5 gånger

teoporos är överrepresenterat vid depression, sannolikt även

högre risk för koloncancer [68]. Mycket tyder alltså på att D-vi-

vid schizofreni; psykiatrisk sjukhusvård är en väsentlig riskfak-

taminunderskott ökar tumörrisk överlag, varför kampanjen att

tor för frakturer [101-105].

minska hudcancerincidensen genom minskad solexponering

En populationsstudie från Nordnorge har visat samband mel-

läkartidningen nr 11 2007 volym 104

855

This HTML is created from PDF at https://www.pdfonline.com/convert-pdf-to-html/

klinik och vetenskap

lan låga 25-OH-D-nivåer och depressivitet och mellan höga PTH-nivåer och sämre resultat på kognitiva test [106]. Bland an- natepidemiologiska data harlegattillgrundförhypotesenatt D- vitaminbrist under graviditet kan påverka fostrets hjärna så att risken för framtida schizofreni ökar [96, 107, 108]; dessutom är D-vitaminbrist vanlig bland kroniskt psykiatriskt sjuka [109].

Eftersom inga större behandlingsstudier har utvärderat D- vitamin i psykiatrin, vet vi inte i vilken grad psykiatriska patien- ter skulle gagnas av D-vitaminsupplement och inte heller hur stor andel av vårt nordliga lands neuropsykiatriska ohälsa som beror på otillräcklig tillgång på D-vitamin.

D-vitamin och integrativa mått på ohälsa

En svensk studie har visat att bentäthet (som i USA har en sä- kerställd koppling till 25-OH-D-nivåer [44]) predicerar över- levnad [110]. I en holländsk prospektiv äldrepopulationsstudie utgjorde D-vitaminbrist/-insufficiens en oberoende riskfaktor för såväl överlevnad som placering i vårdhemsboende [111].

I Sverige uppvisar Försäkringskassans ohälsotal för olika län en högsignifikant korrelation med latituden för länens befolk- ningscentra (r=0,53; P<0,001) (Figur 2). I en multipel regres- sion kunde sambandet inte förklaras bättre med medelålder, befolkningstäthet, medelinkomst eller arbetslöshet [opubl data]. Vi har inga svenska studier på 25-OH-D-nivåer i olika landsändar, men i andra avlånga länder korrelerar latitud till 25-OH-D-nivåer [74, 112], varför D-vitaminstatus som bidra- gande orsak till svensk ohälsa är värd att utreda ytterligare.

Riskgrupper

Alla som bor på våra breddgrader vintertid riskerar D-vitamin- underskott; särskilt utsatta är personer som sällan vistas ute i solen [9, 113, 114], äldre [11], personer med mörk hudpigmente- ring, personer som skyler stor del av hudytan med kläder eller som konsekvent använder UV-skyddande solkräm, personer med utbredda brännskador, veganer och andra som inte äter fisk eller mjölkprodukter [115], personer med fettmalabsorp- tion [116] (inklusive orlistatbehandlade) och överviktiga (fett- väv anses binda upp det fettlösliga D-vitaminet [117, 118]).

I princip kan sjukdomsbilder som regelmässigt förbättras under juni–augusti eller i samband med solsemester och/eller har ökad frekvens bland ovanstående riskgrupper misstänkas ha samband med D-vitaminunderskott. I primärvården bör

Figur 3. D-vitaminstatus relaterat till 25-OH-D-nivåer. Områdena över- lappar; gråzonerna representerar den oenighet om gränsdragningar som kvarstår. Inlagda siffror återger författarens uppfattning. Brist och insufficiens sammanfattas ibland som hypovitaminosis D (D-vita- minunderskott). Populationsbaserade referensområden anges ofta som 25–125. Flera laboratorier rapporterar dock helt enkelt >75 som önskvärd nivå.

D-vitaminstatus

 

Toxiskt

>220

 

Optimalt

75–150

Insufficiens

25–75

 

Brist

<25

0

50

100

150

200

250

S-25-hydroxi-D-vitamin, nmol/l

Ohälsotal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BD

 

 

 

 

 

 

 

X

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AC

 

 

50

 

 

 

 

S

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

U

 

Y

 

 

 

 

 

 

 

 

W

 

 

 

 

45

 

K

H

 

T D

 

r=0,5335

 

 

 

 

E

 

P<0,001

 

 

 

 

 

OPR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40

 

LM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G

F

AB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54

56

 

58

60

 

62

64

66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Latitud

Figur 2. Scattergram baserat på Försäkringskassans ohälsotal janua- ri–oktober 2005 och latitud för respektive läns folkrikaste ort (bok- stäver anger länsbokstav). Korrigerat för folkmängd.

man ha dessa riskgrupper i åtanke och kontrollera deras S-25- OH-D vid muskuloskelettala symtom, diabetes, övervikt, auto- immuna tillstånd, maligniteter och depressivitet.

Brist och insufficiens: gränsvärden och laboratorieprov

D-vitaminbrist brukar definieras som S-25-OH-D under 25 nmol/l, med hög risk för rakit/osteomalaci och myopati, ofta med förhöjt S-PTH och S-ALP (alkaliska fosfataser).

Mindre uttalat underskott, ofta benämnt D-vitamininsuffi- ciens, medför hälsorisker på längre sikt, och här är gränsvärde- na mer omdiskuterade (Figur 3). En metaanalys som integrerat effekter på olika områden har kommit fram till gränsen 75 nmol/l, vilken stöds av flera andra undersökningar [47, 48, 77, 119]. I svenska undersökningar brukar majoriteten av popula- tionen ligga under detta värde [113], åtminstone under vinter- halvåret. Eftersom en stor del av västvärldens befolkning har suboptimala nivåer är populationsbaserade referensområden av litet intresse. Det krävs troligen 25-OH-D-nivåer över 220 nmol/l för att hyperkalcemirisk skall uppstå [2], frånsett vid granulomatösa sjukdomar (framför allt sarkoidos) och hyper- paratyreoidism.

Vid laboratorieutvärdering av behandling gäller det att känna till laboratoriemetodens korsreaktivitet mellan 25-OH-D2 och 25-OH-D3. Om metoden huvudsakligen mäter 25-OH-D3 kom- mer behandling med vitamin D2-preparat (se nedan) att resulte- ra i lägre serumnivåer [25, 26]. Bäst information får man givetvis om metoden kan ange nivåer för dessa vitaminformer var för sig, eller genom att behandla med D3-preparat. PTH förväntas sjun- ka som tecken på framgångsrik D-vitaminbehandling [120], ana- logt med homocystein vid behandling med folsyra eller kobal- amin. Serumkalcium och eventuellt kalcium i dygnsurin bör kontrolleras med lämpliga intervall.

Behandling och säkerhet

Behandling med D-vitamin har länge hämmats av en rädsla för överdosering, vilken nu visats vara kraftigt överdriven [2]. Om- vandlingen till aktiv form i flera steg är en inbyggd säkerhetsme- kanism, och de fall där toxiska effekter av D-vitamin dokumente- rats har antingen gällt extremt höga doser (>250 g/dag under lång tid eller stötdoser på ≥7 500 g) eller individer med specifi- ka riskfaktorer (sarkoidos, tuberkulos och andra granulomatösa

856

läkartidningen nr 11 2007 volym 104

This HTML is created from PDF at https://www.pdfonline.com/convert-pdf-to-html/

klinik och vetenskap

sjukdomar där vissa immunceller aktiverar 1a-hydroxylas ohäm- mat [121], primär hyperparatyreoidism, uttalad njurinsufficiens och vissa maligniteter). D-vitamin kan i dessa fall orsaka hyper- kalcemi, hyperkalciuri och, på sikt, njurstenar och kalcinos.

Med hänsynstagande till dessa risker har europeiska kom- missionen fastställt »tolerable upper intake level« (UL) för kosttillskott med D-vitamin [18], dvs en daglig dos som med marginal betraktas som riskfri även vid kroniskt bruk. Upp till 10 års ålder är UL 25 g, från 11 år och uppåt gäller 50 g (=2 000 IE). Vid medicinskt övervakad behandling kan givetvis högre doser tillämpas.

En rimlig indikation för D-vitaminbehandling är substitu- tion vid otillräcklig tillgång från sol eller kost för att förebygga negativa hälsoeffekter av D-vitaminbrist oavsett grundsjuk- dom. 25-OH-D-nivån bör höjas till 75–150 nmol/l. Det bör be- tonas att det här inte rör sig om farmakologiska megadoser, utan om återställande av den naturliga D-vitamintillgången.

Dosbehov och säkerhet har undersökts i studier [122, 123] som talar för att 100 g vitamin D3/dag ger tillfredsställande 25-OH- D-nivå utan biverkningsrisk. Bland de små behandlingsstudier som gjorts vid »extraskeletala« indikationer kan nämnas att Bro- hult och Jonson behandlade reumatiker med 2 500 g vitamin D2/dag under 1 år (en dos som ingen vågar rekommendera idag), men endast 1 av 25 patienter utvecklade hyperkalcemi [87].

D-vitamin, som är fettlösligt, kan lagras i kroppen varför dag- lig tillförsel är onödig. I en studie gavs vitamin D3-kapslar à 2 500 g var fjärde månad, vilket minskade frakturfrekvensen signifikant och ökade S-25-OH-D till 74 nmol/l jämfört med 53 i kontrollgruppen [124]. När äldre patienter injicerades med 3 750–7 500 g årligen minskade frakturfrekvensen med 25 procent [125]. Såväl veckovis som daglig tillförsel har också tillämpats. Med vitamin D3 infinner sig farmakokinetisk jäm- vikt efter cirka 5 månader [122].

I Fass finns kombinationspreparat kalcium–vitamin D3 god- kända för osteoporosbehandling. Rekommenderad dos ger dock endast 20 g vitamin D3/dag. Högre kalciumdos ökar njurstens- risken. AD-droppar kan inte användas vid D-vitaminbrist, efter- som detta skulle ge toxiska A-vitamindoser. Sveriges enda enkel-

preparat är vitamin D2-beredningar ex tempore: ergokalciferol- droppar 7,35 mg/ml som doseras 3–5 droppar en gång/vecka (motsvarar 75–125 g/dag) och ergokalciferollösning 35 g/ml. Eftersom preparaten innehåller vitamin D2 försvåras tyvärr la- boratorieutvärdering. Liknande behandling har dock utvärde- rats på argentinska kvinnor [126], där 250 g vitamin D2/dag un- der 3 månader gavs komplikationsfritt. Rena vitamin D3-prepa- rat finns i bl a Tyskland och bör kunna licensförskrivas.

Framtida betydelse

Dessa perspektiv på möjliga konsekvenser av D-vitaminunder- skott ter sig snarast som ett paradigmskifte. D-vitaminets bety- delse vid en rad vitt skilda tillstånd har sådana likheter med sta- tinernas s k pleomorfa effekter (som inte förklaras av koleste- rolsänkning) att Grimes framfört hypotesen att statinerna egentligen utgör D-vitaminanaloger [127].

Åtskilliga svårbehandlade tillstånd utan känd etiologi har ännu inte undersökts tillräckligt när det gäller D-vitaminets möjliga roll (t ex utmattningsdepressioner, kroniskt trötthets- syndrom, ADHD, sömnapnéer, irriterade tarmens syndrom, prostatahyperplasi, kronisk urtikaria och glaukom).

I förhållande till möjlig potential har påfallande få interven- tionsstudier gjorts, trots att en rad forskare försökt öka intres- set för området. En överdriven rädsla för toxiska effekter tycks också ha gjort att D-vitamindoser i studier ofta varit för låga för att rimligen ge effekt [68, 128]. Att D-vitamin saknar patent- skydd har sannolikt bidragit till det låga intresset.

Idag pågår forskning kring effekten av syntetiska kalcitriol- analoger med minskade kalcemiska och förstärkta antiprolife- rativa eller immunmodulerande effekter [129]. Det är dock även angeläget att studera om riskgrupperna för D-vitaminbrist/-in- sufficiens är större än vi trott i vårt polnära land och hur mycket vår folkhälsa skulle kunna förbättras genom att identifiera risk- grupperna och normalisera deras D-vitaminstatus.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Kommentera denna artikel på www.lakartidningen.se

R E F E R E N S E R

1.Gloth FM 3rd, Alam W, Hollis B. Vi- tamin D vs broad spectrum photo- therapy in the treatment of season- al affective disorder. J Nutr Health Aging. 1999;3(1):5-7.

2.Vieth R. Vitamin D supplementa- tion, 25-hydroxyvitamin D concen- trations, and safety. Am J Clin Nutr. 1999;69(5):842-56.

3.Zittermann A. Vitamin D in preven- tive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr. 2003;89(5): 552-72.

6.Holick MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteo- porosis. Am J Clin Nutr. 2004;79:

362-71.

11.Mosekilde L. Vitamin D and the eld- erly. Clin Endocrinol. 2005;62:265- 81.

14.Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Thomsen J, et al. Commonly recommended daily intake of vitamin D is not sufficient if sunlight exposure is limited. J In- tern Med. 2000;247:260-8.

28.Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D [invited review]. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289: F8-28.

33.Mathieu C, Gysemans C, Giulietti A, Bouillon R. Vitamin D and diabetes. Diabetologia. 2005;48:1247-57.

43.Boonen S, Vanderschueren D, Ha- entjens P, Lips P. Calcium and vita- min D in the prevention and treat- ment of osteoporosis – a clinical update. J Intern Med. 2006;259: 539-52.

47.Dawson-Hughes B, Heaney RP, Ho- lick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D sta- tus. Osteoporos Int. 2005;16:713-6.

57.Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Andersen H, et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical signs of osteo- malacic bone involvement. Calcif Tissue Int. 2000;66(6):419-24.

61.Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M, Newmark H, Mohr SB, et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health. 2006;96(2):252-61.

64.Smedby KE, Hjalgrim H, Melbye M, Torrang A, Rostgaard K, Munks- gaard L, et al. Ultraviolet radiation exposure and risk of malignant lymphomas. J Natl Cancer Inst. 2005;97(3):199-209.

72.Lind L, Hänni A, Lithell H, Hvarf- ner A, Sörensen OH, Ljunghall S. Vitamin D is related to blood pres- sure and other cardiovascular risk factors in middle-aged men. Am J Hypertens. 1995;8(9):894-901.

73.Boucher BJ. Inadequate vitamin D status: does it contribute to the dis- orders comprising syndrome ’X’? Br J Nutr. 1998;79(4):315-27.

74.Zittermann A, Schleithoff SS, Koer- fer R. Putting cardiovascular dis- ease and vitamin D insufficiency into perspective [review]. Br J Nutr. 2005;94(4):483-92.

82.Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 dia- betes: a birth-cohort study. Lancet. 2001;358:1500-3.

87.Brohult J, Jonson B. Effects of large doses of calciferol on patients with

rheumatoid arthritis. A double- blind clinical trial. Scand J Rheu- matol. 1973;2(4):173-6.

88.Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D- mediated human antimicrobial re- sponse. Science. 2006;311(5768):

1770-3.

96.McGrath JJ, Feron FP, Burne TH, Mackay-Sim A, Eyles DW. Vitamin D3-implications for brain develop- ment [review]. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90(1-5):557-60.

106.Jorde R, Waterloo K, Saleh F, Haug E, Svartberg J. Neuropsychological function in relation to serum para- thyroid hormone and serum 25- hydroxyvitamin D levels: The Tromsø study. J Neurol. 2006;243 (4):464-70.

119.Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson- Hughes B. Estimation of optimal se- rum concentrations of 25-hydroxy- vitamin D for multiple health out- comes. Am J Clin Nutr. 2006;84(1): 18-28.

läkartidningen nr 11 2007 volym 104

857

This HTML is created from PDF at https://www.pdfonline.com/convert-pdf-to-html/